抗体药物偶联物101：“智能炸弹”助力癌症及其他疾病治疗
想象一下一种能够精确靶向癌细胞，同时相对不伤害健康细胞的制导导弹。这就是抗体药物偶联物（ADCs）的基本理念。这些引人入胜的分子正成为医学领域的一股主要力量，特别是在抗癌方面，而且这是一个快速发展的领域。
ADC市场充满活力。最初只是一个小众领域，现在已发展成为一个价值数十亿美元的产业，并且预计将继续增长。原因何在？因为ADCs在治疗各种癌症方面展现出真正的希望，从乳腺癌、淋巴瘤到白血病。将强大的化疗药物直接递送至癌细胞，同时最大限度地减少传统化疗可能引起的严重副作用，这是一项颠覆性的进展。
目录
什么是抗体药物偶联物（ADC）？
抗体药物偶联物（ADC）是一种靶向癌症疗法，它将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的效力相结合。这种方法能够将化疗药物直接递送至癌细胞，最大限度地减少对健康组织的损害。
类比科学：ADC作为对抗疾病靶点的“智能炸弹”
从科学角度来看，ADC是生物疗法中不同概念的巧妙结合。
首先是抗体，它就像一个归巢装置，专门识别癌细胞或其他疾病靶点上的抗原标记。然后，你有一个强效药物作为“弹头”，旨在杀死这些细胞。两者之间关键的分子连接被称为连接子。
科学家们正在不断研发对癌症更具特异性的更优抗体，开发更强大、更有针对性的药物，并创造在血液中稳定但在到达肿瘤后能释放载荷的连接子。我们正在看到新的方法，例如使用可靶向癌细胞上多个标记的双特异性抗体，或携带不同类型药物的抗体，如那些能增强患者自身免疫系统的药物。
ADC疗法组成部分
从结构上看，一个ADC由三个部分组成：一个与肿瘤相关抗原结合的单克隆抗体、一个细胞毒性载荷以及一个连接两者的化学连接子。抗体靶向癌细胞上过表达的抗原，确保选择性递送。
单克隆抗体（mAb）
单克隆抗体作为靶向部分，经过工程改造，能识别并结合在肿瘤细胞上过表达而在正常组织中极少存在的特定抗原。这种特异性有助于将细胞毒性载荷选择性地递送至恶性细胞，从而提高治疗效果，同时降低全身毒性。
连接子
连接子是一种将单克隆抗体（mAb）与细胞毒性载荷连接起来的化学桥。它必须在血液中稳定，以防止药物过早释放，但在靶细胞内可裂解，以确保有效的载荷递送。连接子分为可裂解和不可裂解两类。可裂解连接子利用细胞内条件（如酸性pH或特定酶如组织蛋白酶）来释放载荷，而不可裂解连接子则依赖于抗体在溶酶体内的完全降解来释放活性药物。
细胞毒性载荷
细胞毒性载荷是一种高效的小分子药物，旨在被内化后杀死癌细胞。常见的载荷包括微管抑制剂（如单甲基澳瑞他汀E）和DNA损伤剂（如卡利奇霉素）。由于其高毒性，这些药物不适合全身给药，但通过ADC选择性递送时则有效。
双载荷ADC
ADC技术的一个新兴进展是双载荷ADC的开发，它在一个偶联物中包含了两种不同的细胞毒性药物。这一策略旨在通过同时靶向多个细胞通路来解决肿瘤异质性和耐药性问题。双载荷ADC可以设计成递送作用机制互补的药物，从而可能增强抗肿瘤活性并克服对单一药物疗法的抵抗。
ADC如何作用？
一旦与靶抗原结合，ADC通过受体介导的内吞作用被内化到癌细胞中。内化的复合物被转运至溶酶体，连接子在此处被裂解，释放出细胞毒性药物。
在溶酶体内，连接子在控制细胞毒性载荷释放方面起着关键作用。连接子被设计为在循环中稳定，但在细胞内环境中可裂解，通常利用酸性pH或特定的溶酶体酶。例如，对组织蛋白酶B敏感的肽基连接子常被使用，确保细胞毒性剂主要在靶细胞的溶酶体内释放。
一旦释放，细胞毒性载荷会干扰关键的细胞过程，如DNA复制或微管功能，从而导致癌细胞死亡。一些ADC还表现出“旁观者效应”，即释放的药物扩散到邻近的肿瘤细胞中，包括那些缺乏靶抗原的细胞。这种旁观者现象在治疗异质性肿瘤时特别有益，因为并非所有细胞都均匀表达靶抗原。
ADC的临床成功取决于每个组分——抗体特异性、连接子稳定性和可裂解性以及载荷效力的精心优化。连接子技术的进步，例如双酶可裂解连接子，进一步提高了ADC的特异性和疗效。
作用机制一览
- 靶点结合：ADC的单克隆抗体部分特异性结合癌细胞表面表达的抗原。
- 内化：结合后，ADC-抗原复合物通过内吞作用被内化到癌细胞中。
- 药物释放：在细胞内部，连接抗体与细胞毒性药物的连接子被裂解，通常发生在溶酶体区室中，释放出活性药物。
- 细胞死亡：释放的细胞毒性剂干扰关键的细胞过程，如DNA复制或微管功能，导致癌细胞死亡。
ADC开发与生产工具
在赛默飞世尔科技，我们提供广泛的工具和技术，帮助研究人员和制造商更高效、更安全地开发和生产ADC。这包括从用于生产抗体的细胞培养系统，如Gibco™ ExpiCHO™ 表达系统，到抗体偶联工具，如Invitrogen™ SiteClick™ 抗体标记试剂盒或我们的定制重组抗体服务。
优化ADC工作流程的工具
- 基因合成和高通量抗体表达：GeneArt HTP 抗体表达服务，一个半自动化、高通量平台，可实现瞬时转染哺乳动物细胞抗体的可重复和快速生产
- 表达与纯化：ExpiCHO 表达系统，用于实现抗体和非抗体蛋白1-3 g/L的瞬时表达产量；Nalgene 5L 斜底摇瓶
- 抗体标记：SiteClick 或 LysoLight 标记试剂盒，用于使用荧光显微镜、流式细胞术或高内涵成像平台特异性、灵敏地检测溶酶体内内化的抗体
- 成像和高内涵分析：EVOS M7000 成像系统，CellInsight CX7 LZR Pro 高内涵筛选平台
FDA批准的ADC药物
截至2025年5月，FDA已批准15种ADC药物用于临床。另有百余种ADC候选药物正在临床试验中进行评估。
| 药物 | 批准年份 | 载荷 | 靶点 | 适应症 |
|---|---|---|---|---|
| 吉妥珠单抗奥佐米星 (Mylotarg) |
2000*, 2017 | 卡利奇霉素 | CD33 | 急性髓系白血病 (AML) |
| 布伦妥昔单抗维多汀 (Adcetris) | 2011 | MMAE | CD30 | 霍奇金淋巴瘤 (HL)，间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) |
| 曲妥珠单抗恩美汀 (Kadcyla) |
2013 | DM1 | HER2 | 乳腺癌 |
| 伊诺妥珠单抗奥佐米星 (Besponsa) |
2017 | 卡利奇霉素 | CD22 | 急性淋巴细胞白血病 (ALL) |
| 莫西妥珠单抗假单胞菌毒素 (Lumoxiti) |
2018* | PE38 | CD22 | 毛细胞白血病 (HCL) |
| 波拉珠单抗维多汀 (Polivy) |
2019 | MMAE | CD79b | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) |
| Enfortumab Vedotin (Padcev) |
2019 | MMAE | Nectin-4 | 尿路上皮（膀胱）癌 |
| 曲妥珠单抗德鲁替康 (Enhertu) |
2019 | DXD | HER2 | 乳腺癌 |
| Belantamab mafodotin-blmf (Blenrep) | 2020* | MMAF | BCMA | 多发性骨髓瘤 |
| Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) |
2020 | SN-38 | TROP2 | 乳腺癌，尿路上皮（膀胱）癌 |
| Disitamab Vedotin (Aidixi) |
2021 | MMAE | HER2 | 胃癌，尿路上皮（膀胱）癌 |
| Loncastuximab Tesirine (Zynlonta) |
2021 | PBD SG3199 | CD19 | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) |
| Tisotumab Vedotin (Tivdak) |
2021 | MMAE | TF | 宫颈癌 |
| Mirvetuximab Soravtansine (Elahere) |
2022 | DM4 | FRα | 卵巢癌 |
| Datopotamab Deruxtecan (Datroway) | 2025 | DXD | TROP-2 | HR+/HER2–乳腺癌 |
| Telisotuzumab vedotin (Emrelis) | 2025 | MMAE | c-Met | 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
*产品已从市场撤回或停产
2025年监管格局
FDA已将ADC归类为组合产品，包括生物制品（抗体）和药物（细胞毒性载荷）。这种分类要求遵守生物制品和小分子药物相关的监管要求，影响着生产实践、质量控制和审批途径。
2025年4月，FDA宣布了一项战略举措，以逐步淘汰药物开发中的传统动物试验，包括ADC。该机构鼓励采用新方法（NAMs），例如基于人工智能的模型和实验室工程化的人体器官样结构，以加强药物安全性评估并减少对动物模型的依赖。
FDA有时也为ADC疗法的批准提供了快速通道。例如，在2025年5月，该机构加速批准了Emrelis（telisotuzumab vedotin），用于治疗先前接受过治疗且c-Met蛋白高表达的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
ADC的未来
展望未来，ADC领域令人兴奋不已。我们可能会看到更精确的靶向策略，或许会使用源自抗体片段或细胞表面受体结合部分的更小靶向分子，或者寻找癌细胞上的新型标记物。科学家们还在研发“更智能”的连接子，使其能在肿瘤环境中更特异性地释放其载荷。联合疗法，即ADC与其他癌症治疗方法（如免疫疗法）结合使用，也展现出巨大潜力。除了癌症，研究人员还在探索ADC治疗其他疾病的潜力，如自身免疫性疾病甚至感染。
简而言之，抗体药物偶联物代表了一种强大且不断发展的靶向治疗方法。尽管其开发和生产面临挑战，但科学的进步以及提供创新解决方案的公司的奉献精神，正在为这些“智能炸弹”在未来为广泛疾病提供更有效、毒性更小的治疗铺平道路。
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